Автор (ы):  Трофимцов Д. В., “ГудВет”

Статья написана для журнала «Ветеринарная онкология».

Введение

Остеосаркома (ОС) – агрессивная первичная опухоль костной ткани у собак, которая чаще всего возникает в аппендикулярном скелете. Опухоль костной ткани вызывает выраженную болезненность и хромоту в пораженной конечности, поэтому большинству пациентов рекомендуется хирургическое лечение (ампутация или органосохранная операция). При этом важно помнить, что тип операции не влияет на прогноз и лишь незначительно влияет на качество жизни. Разумеется, в отдельных случаях органосохранные операции дают великолепные результаты, но, чтобы получить такие результаты нужна работа опытного хирурга, анестезиолога и реабилитолога. Более того нельзя не упомянуть об осложнениях органосохранных операций: инфекции, потеря имплантов, хронический болевой синдром. По моему мнению нужен тщательный подбор пациентов под определенный тип вмешательства, так как у этих двух типов операций есть свои минусы и плюсы.

Несмотря на успехи в области хирургического лечения остеосаркомы 90% пациентов погибает именно от развития метастатических поражений [1]. Несмотря на использование адъювантной химиотерапии, большинство собак погибают от метастатического заболевания в течение 1 года после постановки диагноза. За последние 3 десятилетия практически не произошло улучшения терапевтических результатов, а в клинической практике не хватает надежных биомаркеров и новых препаратов. Чтобы улучшить результаты лечения, в настоящее время многие исследования сосредоточены на изучении новых методов лечения данной болезни. Но даже и без появления новых препаратов хватает старых нерешенных вопросов: какое лечение считать стандартным? применение какого цитостатика обеспечивает наибольшую медиану выживаемости? когда лучше его начать? что делать в случаях, когда стандартное лечение не помогает? Данная статья будет посвящена обсуждению данных вопросов.

Использование цитостатиков в монорежиме

В настоящее время нет единого принятого стандарта в химиотерапии остеосаркомы собак, большинство онкологов рекомендуют введение цитостатика в монорежиме (карбоплатин\доксорубицин\ цисплатин). Многие авторы в качестве стандарта химиотерапии используют именно карбоплатин, ссылаясь на то, что он переносится лучше, чем цисплатин или доксорубицин, при этом его применение дает сходные результаты по MST.

Карбоплатин

Карбоплатин — это соединение платины второго поколения, которое менее нефротоксично, чем цисплатин. Учитывая простоту применения (инфузия 30 минут вместо 4 ч, при небольшой разнице в стоимости препарата), карбоплатин в значительной степени вытеснил использование цисплатина в послеоперационной химиотерапии во многих странах. В первом исследовании сообщается о переносимости и активности карбоплатина у 48 собак с OС. Пациенты лечились при помощи ампутации и внутривенного введения карбоплатина (300 мг / м2 каждые 21 день). Карбоплатин как правило хорошо переносился. Гематологическая токсичность была умеренной и как правило проявлялась в виде нейтропении. Для для всей исследуемой популяции медиана DFI и MST составляла 257 и 321 день соответственно. Для собак, получивших запланированные четыре дозы карбоплатина, медианы DFI и MST составили 327 и 383 дня соответственно [2].

Были проведены еще два относительно крупных ретроспективных исследования. Обосновать активность карбоплатина для лечения легочного микометастазов. В исследовании, инициированном ветеринарной службой.

Кооперативная онкологическая группа (VCOG), 155 собак прошли курс лечения ампутации и карбоплатина медиана DFI и ST составляет 256 и 307 дней соответственно [3]. Второе ретроспективное исследование, 65 собак, перенесших ампутацию и карбоплатин в дозировке 300 мг / м2 каждые 21 день в течение от четырех до шести сеансов лечения медиана DFI и ST составляла 137 и 277 дней соответственно [4].

Доксорубицин

Доксорубицин считается эффективным цитостатиком при лечении остеосаркомы собак. Антиметастатические эффекты доксорубицина более обоснованы при введении каждые 2 недели, а не каждые 3 недели. В одном исследовании доксорубицин вводили в дозе 30 мг / м2 каждые 2 недели 5 сеансов 35 собакам с аппендикулярной ОС в нео- и адъювантном режиме. Собак лечили двумя или тремя дозами доксорубицина до ампутации и продолжали вводить доксорубицин в послеоперационном периоде до достижения 5 сеансов. 1- и 2-летняя выживаемость составили 50,5% и 9,7% соответственно [5].

Цисплатин

Некоторые авторы указывают на значительно более длительную медиану выживаемости у собак с аппендикулярной ОС, получавших цисплатин в качестве адъювантной терапии при ампутации или щадящей хирургии конечностей (322 дня), чем при проведении лишь одной операции (138 дней) [6, 7]. Аналогичные результаты были опубликованы Строу и др. [8], которые показали, что у 71 собаки, получившей цисплатин в качестве адъювантной терапии, медиана выживаемости была значительно больше, чем у собак без химиотерапии. Однако в группе лечения 73,4 % собак были подвергнуты эвтаназии из-за метастатических поражений, что было значительно выше, чем в группе собак, не получавших химиотерапию. Полученные результаты свидетельствуют о том, что лечение цисплатином эффективно, но оно не способно приводить к излечению. Стоит отметить, что по сравнению с карбоплатином и доксорубицином применение цисплатина требует более длительной инфузии и имеет высокие риски развития ОПН.

Комбинированная химиотерапия

Еще одной попыткой повысить эффективность химиотерапии было сравнение эффектов двух цитостатических препаратов, вводимых поочередно. Была оценена эффективность чередования введения цисплатина и доксорубицина после ампутации. 38 собак, получавших комбинированную терапию после ампутации, имели значительно более длительное время выживания, чем собаки, которых лечили только ампутацией, но результат все еще был аналогичен результату, достигнутому при монотерапии карбоплатином или доксорубицином [9, 10]. Более того, результаты последующих исследований подтверждают, что интервал без заболеваний и время выживания близки к тем, о которых сообщалось для протоколов с одним агентом [11, 12]. Аналогичные выводы были представлены Селмик и др. [13], которые провели ретроспективное когортное исследование, в котором приняли участие 470 собак с аппендикулярным остеосаркомами. Они сравнивали медианы выживаемости и неблагоприятные последствия после проведения только хирургического лечения и различных комбинаций с карбоплатином и доксорубицином. По их результатам комбинация из двух цитостатиков не приводила к увеличению медианы выживаемости по сравнению с применением монохимиотерапии.

Метрономная химиотерапия

Метрономная химиотерапия (МТ) является относительно новым методом лечения и данный режим дозирования пока не был протестирован при многих онкологических заболеваниях. Несмотря на относительную универсальность действия МТ, данный вид терапии не может быть эффективен при всех заболеваниях. Эффективность МТ была показана при раке молочной железы, саркомах мягких тканей у собак и кошек, гемангиосаркоме селезенки и прочих новообразованиях. В работе Arata Matsuyama и коллег было показано, что дополнительное назначение метрономной химиотерапии (циклофосфамид 15 мг/квм + мелоксикам 0.1 мг/кг ежедневно) собакам, ранее получившим стандартное лечение (ампутация + ХТ карбоплатином) не вызывало улучшения показателей медианы выживаемости. Однако собаки в группе метрономной ХТ, в 58% случаев имели стерильный геморрагический цистит из-за циклофосфамида, что требовало отмены лечения [14].

Другим препаратом, часто используемым в качестве метрономной терапии, является ингибитор mTOR сиролимус. В работе Amy K LeBlanc сиролимус использовался через неделю после окончания 4-го сеанса ХТ карбоплатином по схеме 4 дня приема\3 дня отдыха в дозе 0.1 мг/кг 1 раз в день. Однако результаты данной работы не подтвердили улучшения показателей DFI и медианы выживаемости у группы собак, получавших сиролимус [15].

Важность момента начала лечения

У различных онкологических школ различаются подходы к вопросу о сроках начала химиотерапии. Часть онкологов начинает химиотерапию до проведения операции, другая часть начинает после. Но если начинать химиотерапию после операции, то ее, казалось бы, можно начать в различные сроки. Часть онкологов предпочтет дождаться окончательного диагноза, однако в условиях нашей страны, с учетом процесса декальцинации опухоли, результаты гистологического заключения могут быть готовы через 3–4 недели. Учитывая высокий метастатический потенциал ОС у собак, начинать ХТ так поздно нелогично. В недавней работе L. Marconato и коллег, было показано, что собаки, которым была начата химиотерапия в течении 5 дней с момента операции имели более продолжительную медиану выживаемости, чем собаки, которым была начата ХТ более чем через 5 дней после операции (445 дней против 239 дней) [16].

Тем не менее важно не забывать, что, начиная лечение цитостатиками необходимо убедиться, что пациент чувствует себя удовлетворительно и у него нет явных очагов инфекции или других противопоказаний к проведению ХТ.

Ингибиторы тирозинкиназ

Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) относительно новый класс медикаментов для ветеринарных врачей. Несмотря на то, что первые препараты данного класса появились еще в 2006 году, их долгое время применяли в основном для лечения мастоцитом у собак. По мере роста знаний о таргетной терапии появились идеи об использовании ИТК для лечения и других опухолей, в том числе остеосаркомы.

Одним из первых медикаментов, появившихся на рынке, является тоцераниба фосфат (“Palladia”). Данный препарат показал активность in vitro против клеток остеосаркомы собак и позже появились некоторые клинические исследования, оценивающие его эффективность при лечении остеосаркомы в разных ситуациях. Так одно исследование показало несколько разочаровывающие результаты: 10 собак в качестве лечения получили операцию по ампутации пораженной конечности, 4 сеанса химиотерапии карбоплатином 300 мг/квм и параллельно тоцераниб 2.75 мг/кг 1 раз\48ч через 14 дней после очередного введения карбоплатина. Несмотря на то, что данная схема лечения переносилась собаками хорошо, она не показала значимого увеличение эффективности по сравнению с тем же карбоплатином в монорежиме. Медиана выживаемости составила 253 дня, тогда как медиана выживаемости в исследованиях, где применялся лишь карбоплатина составила 321 день [17].

В другом исследовании у собак, больных остеосаркомой, с макрометастазами в легких пробовали применять тоцераниба фосфат в дозе 2.52 мг/ кг 3 раза в неделю. Однако лишь 10% собак имели клиническое улучшение, а медиана выживаемости составила 90 дней. Авторы работы оценили эффект тоцераниба, как неудовлетворительный [18].

Еще в одной работе тоцераниба фосфат применяли для лечения метастатической ОС собак вместе с гипотензивным препаратом лозартаном. При этом авторы использовали довольной высокую дозу лозартана 10 мг/кг 2 раза в день, параллельно применяя тоцераниба фосфат в стандартной дозе. Интересно, что медиана выживаемости для собак, получающих такую терапию в полном объеме, составила 148 дней, что значительно больше, чем в группе собак получавших лечение только тоцеранибом (89 дней) [19].

Еще одна работа Marley и коллег, посвященная комбинированной химиотерапии с карбоплатином и ИТК, показала возможную эффективность дазатиниба. Минусом данной работы является малая выборка животных, однако на ней были показаны довольно неожиданные результаты. В работе был описан исход лечения у 4 собак, получавших стандартное лечение (ампутация + ХТ карбоплатином), всем собакам через 3 недели после последнего сеанса ХТ был начать дазатиниб в дозе 0.5–0.75 мг/кг 1 раз в 24-48 часов. Одна собака прожила лишь 15 месяцев с момента постановки диагноза, однако еще 3 другие прожили в несколько раз дольше ожидаемой продолжительности жизни при остеосаркоме (28, 29, более 33 мес.) [20].

Перечисленные выше работы показывают нам, что применение ИТК теоретически оправдано у собак с ОС. Однако ОС может требовать применения новых лекарств из этой группы, новых режимов дозирования или дополнительных препаратов (лозартан и др.)

Резервные схемы лечения

В практике ветеринарного врача наиболее часто встречаются ситуации, когда метастазы появляются после проведения стандартного лечения (ампутация + ХТ карбоплатин\доксорубицин\цисплатин). На данный момент в условии того, что нет устоявшихся и общепринятых схем лечения первой линии, не приходится говорить об общепринятых схемах химиотерапии второй линии. При появлении метастазов ветеринарный врач может рассчитывать, что могут помочь ранее не использованные препараты. Так, например, после терапии карбоплатином, может быть использован доксорубицин или ИТК (палладия, сорафениб, дазатиниб). При неэффективности стандартной терапии, так же возможно проведение терапии экспериментальными препаратами, например атезолизумабом. Однако, существенными минусами экспериментальной терапии является высокая стоимость и отсутствие данных о клинической эффективности и дозировках.

Заключение

Сегодня стандартом лечения остеосаркомы у собак является комбинация хирургического лечения (ампутация\органосохранная операция) и химиотерапии (карбоплатин\доксорубицин\цисплатин). Данное лечение обычно дает пациенту около 1 года жизни. Несмотря на появление новых противоопухолевых препаратов, пока что не удалось значительно повысить эффективность лечения ОС у собак, большинство пациентов погибают от метастатической болезни. Возможно, комбинации из существующих препаратов, могут улучшить ситуацию, но пока их клиническая эффективность не оценена. Так же интересным кажется применение ингибиторов PD-1 и PD-L1, но препараты данной группы на сегодняшний день являются чрезвычайно дорогостоящими [21].

Список литературы

1. M. Szewczyk, R. Lechowski, and K. Zabielska What do we know about canine osteosarcoma treatment? Vet Res Commun. 2015; 39(1): 61–67. Published online 2014 Nov 26. doi: 10.1007/s11259-014-9623-0 PMCID: PMC4330401 PMID: 25422073

2. Bergman PJ, MacEwen EG, Kurzman ID, et al. Amputation and carboplatin for treatment of dogs with osteosarcoma: 48 cases (1991 to 1993) J Vet Intern Med. 1996;10(2):76–81. doi: 10.1111/j.1939-1676.1996.tb02031.x.

3. Phillips B, Powers BE, Dernell WS, et al. Use of single-agent carboplatin as adjuvant orneoadjuvant therapy in conjunction with amputation for appendicular osteosarcoma in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2009;45(1):33–38. doi: 10.5326/0450033.

4. Saam DE, Liptak JM, Stalker MJ, et al. Predictors of outcome in dogs treated with adjuvant carboplatin for appendicular osteosarcoma: 65 cases (1996–2006) J Am Vet Med Assoc. 2011;238(2):195–206. doi: 10.2460/javma.238.2.195.

5. Berg J, Weinstein MJ, Springfield DS, Rand WM. Results of surgery and doxorubicin chemotherapy in dogs with osteosarcoma. J Am Vet Med Assoc. 1995 May 15; 206(10):1555-60

6. Kraegel SA, Madewell BR, Simonson E. Gregory CR (1991) Osteogenic sarcoma and cisplatin chemotherapy in dogs: 16 cases (1986–1989) J Am Vet Med Assoc. 1991;199(8):1057–1059.

7. Berg J, Weinstein MJ, Schelling SH, et al. Treatment of dogs with osteosarcoma by administration of cisplatin after amputation or limb-sparing surgery: 22 cases (1987–1990) J Am Vet Med Assoc. 1992;200(12):2005–8.

8. Straw RC, Withrow SJ. Limb-sparing surgery versus amputation for dogs with bone tumors. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1996;26(1):135–143. doi: 10.1016/S0195- 5616(96)50012-4.

9. Mauldin GN, Matus RE, Withrow SJ, Patnaik AK Canine osteosarcoma. Treatment by amputation versus amputation and adjuvant chemotherapy using doxorubicin and cisplatin. J Vet Intern Med. 1988 Oct-Dec; 2(4):177-80.

10. Chun R, Kurzman ID, Couto CG, Klausner J, Henry C, MacEwen EG. Cisplatin anddoxorubicin combination chemotherapy for the treatment of canine osteosarcoma: a pilot study. J Vet Intern Med. 2000 Sep-Oct; 14(5):495-8.

11. Kent MS, Strom A, London CA, Seguin B. Alternating carboplatin and doxorubicin as adjunctive chemotherapy to amputation or limb-sparing surgery in the treatment of appendicular osteosarcoma in dogs. J Vet Intern Med. 2004 Jul-Aug; 18(4):540-4.

12. Bacon NJ, Ehrhart NP, Dernell WS, et al. Use of alternating administration of carboplatin and doxorubicin in dogs with microscopic metastases after amputation for appendicular osteosarcoma: 50 cases (1999–2006) J Am Vet Med Assoc. 2008;232(10):1504–1510. doi: 10.2460/javma.232.10.1504.

13. Selmic LE, Burton JH, Thamm DH, Withrow SJ, Lana SE. Comparison of carboplatin and doxorubicin-based chemotherapy protocols in 470 dogs after amputation for treatment of appendicular osteosarcoma. J Vet Intern Med. 2014 Mar-Apr; 28(2):554-63.

14. Arata Matsuyama, Courtney R Schott, Geoffrey A Wood, Danielle Richardson, J Paul Woods, Anthony J Mutsaers. Evaluation of metronomic cyclophosphamide chemotherapy as maintenance treatment for dogs with appendicular osteosarcoma following limb amputation and carboplatin chemotherapy. J Am Vet Med Assoc . 2018 Jun 1;252(11):1377-1383. doi: 10.2460/javma.252.11.1377.

15. Amy K LeBlanc, Christina N Mazcko , Aswini Cherukuri, Erika P Berger. Adjuvant Sirolimus Does Not Improve Outcome in Pet Dogs Receiving Standard-of-Care Therapy for Appendicular Osteosarcoma: A Prospective, Randomized Trial of 324 Dogs. Clin CancerRes . 2021 Jun 1;27(11):3005-3016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0315. Epub 2021 Mar 22.

16. Laura Marconato, Paolo Buracco, Gerry A Polton.Timing of adjuvant chemotherapy after limb amputation and effect on outcome in dogs with appendicular osteosarcoma without distant metastases. J Am Vet Med Assoc. 2021 Oct 1;259(7):749-756. doi: 10.2460/javma.259.7.749.

17. Tracy L Gieger, Julie Nettifee-Osborne.The impact of carboplatin and toceranib phosphate on serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and metalloproteinase-9 (MMP-9) levels and survival in canine osteosarcoma. Can J Vet Res . 2017 Jul;81(3):199- 205.

18. Changseok Kim, Arata Matsuyama, Anthony J Mutsaers, J Paul Woods. Retrospective evaluation of toceranib (Palladia) treatment for canine metastatic appendicular osteosarcoma. Can Vet J . 2017 Oct;58(10):1059-1064.

19. Daniel P Regan, Lyndah Chow, Sunetra Das. Losartan Blocks Osteosarcoma-Elicited Monocyte Recruitment, and Combined With the Kinase Inhibitor Toceranib, Exerts Significant Clinical Benefit in Canine Metastatic Osteosarcoma. Clin Cancer Res . 2022 Feb 15;28(4):662-676. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2105.

20. Kevin Marley, Justine Gullaba, Bernard Seguin, Howard B Gelberg, Stuart C Helfand. Dasatinib Modulates Invasive and Migratory Properties of Canine Osteosarcoma and has Therapeutic Potential in Affected Dogs. Transl Oncol . 2015 Aug;8(4):231-8. doi: 10.1016/j. tranon.2015.03.006.

21. Naoya Maekawa, Satoru Konnai, Tomohiro Okagawa. Immunohistochemical Analysis of PD-L1 Expression in Canine Malignant Cancers and PD-1 Expression on Lymphocytes in Canine Oral Melanoma. PLoS One . 2016 Jun 8;11(6):e0157176. doi: 10.1371/journal. pone.0157176. eCollection 2016.

 Источник: ВЕТЕРИНАРНАЯ ОНКОЛОГИЯ 1 (1) Июнь ‘2022


Назад в раздел