кожных паранеопластических синдромов: симптом Лезера-Трела, дерматомиозит, черный акантоз, синдром Свита, некролитическая мигрирующая эритема, гангренозная пиодермия, первичный системный амилоидоз и др. (Weiss & O'Rourke, 2000). Редко подобные синдромы стали встречаться и ветеринарной медицине. В действительности, описано несколько случаев, где кроме эндокринных расстройств, наблюдали проявления паранеопластического синдрома, вызванного опухолью. Редкая встречаемость паранеопластических синдромов у животных может быть связана как с низкой  заболеваемостью, так и  с неспособностью ветеринарного врача распознать связь клинических проявлений с наличием новообразования.
Физиопатология кожного паранеопластического синдрома, при котором внутреннее новообразование индуцирует отдаленные кожные клинические признаки в большинстве случаев не была установлена ни у людей, ни и собак. Гуморальные (факторы роста) и иммунные (взаимодействий антиген-антитело) процессы, направленные против первичной опухоли, подозреваются в возможной этиологической роли в развитии кожных клинических признаков.
Эта лекция направлена на то, чтобы сосредоточиться на паранеопластических синдромах у кошек, но для полноты сведений, будут рассмотрены также дерматозы, которые были связаны параллельно с внутренними новообразованиями:
гиперглюкокортицизм, синдром феминизации, некролитическая мигрирующая эритема, узловой дерматофиброз, кожный амилоидоз и паранеопластическая пузырчатка (Turek, 2003).
У кошек хорошо изучены два оригинальных паранеопластических синдрома: эксфолиативный дерматит, связанный с тимомой, и паранеопластическая алопеция кошек, связанная с опухолью поджелудочной железы и желчевыводящих путей (Turek, 2003). Описан один случай генерализованного зуда, развившегося на фоне плоскоклеточной карциномы ротовой полости (Paterson, 1998). Некролитическая мигрирующая эритема, связанная с глюкагономой и паранеопластическая пузырчатка встречаются крайне редко у кошек.

Эксфолиативный дерматит, связанный с тимомой
Эта болезнь хорошо описана в ветеринарной литературе, на эту тему было сделано около 15 публикаций (Loveday 1959; Carpenter et al., 1982; Forsther-Van Hijfte, 1997; Godfrey, 1999; Rivierre & Olivry 1999;  Smits & Reid, 2003; Rottenberg et al. 2004; Ameet et al., 2010). В некоторые случаях наблюдали полное разрешение дерматологических проявлений после хирургического удаления тимомы (Forsther-Van Hijfte, 1997; Rivierre & Olivry, 1999; Rottenberg et al, 2004; Ameet et al., 2010), что доказывает их принадлежность к паранеопластическим синдромам. У людей эксфолиативный дерматит в основном связан с лейкозами и лимфомами, но никогда не был связан тимомой, по крайней мере, до 2003 года, как сообщает Turek. У кошек эксфолиативный дерматит может быть связан с другими патологиями, вызывающими иммунологическую реакцию, например, лекарственными реакциями, листовидной пузырчаткой, инфекционными заболеваниями (грибковые, дрожжевыми или бактериальными), системной красной волчанкой или может остаться идиопатическим. По-видимому, в развитии эксфолиативного дерматита вовлечены иммунные реакции, поскольку при тимоме отмечают также другие и иммуно-опосредованные патологии, такие как мегоэзофагус, миастения, иммуно-опосредованная анемия и полимиозит. Точный механизм неизвестен, но был предположен дисбаланс между образованием регуляторных/супрессорных Т-лимфоцитов и аутореактивных Т-лимфоцитов из тканей тимомы (Rivierre & Olivry, 1999). Эксфолиативный дерматит кошек, связанный с  тимомой, начинается с легкой эритемы и шелушения в области головы и ушных раковин, не сопровождающихся зудом. Постепенно поражения распространяются по всему телу, а шелушение усиливается,  начинается прогрессирующая алопеция. Вторично могут образовываться язвы и корочки. Нередко отмечают скопление коричневатого воскоподобного отделяемого в ушах, околокогтевых складках и между пальцами. По мере развития вторичной инфекции (особенно при Malassezia-дерматите) может появиться зуд (Forster-Van Hijfte et al,1997). Изменения кожи могут быть единственным проявлением онкологического процесса,  даже в случае прогрессирующих опухолей (Scott et al, 1995), учитывая частое отсутствие каких-либо нарушений общего состояния, за исключением крупных опухолей, которые могут приводить к  респираторным нарушениям. Полагают, что это своевременная диагностика паранеопластического синдрома делает возможным проведение своевременного хирургического вмешательства и выздоровление этих кошек.
Гистопатологические изменения (Gross et al, 2005) затрагивают, главным образом, эпидермис, придатки кожи и поверхностную дерму. Характерными  изменениями являются ортокератический гиперкератоз с фокальным паракератозом, поверхностный дерматит со слабо выраженной клеточной инфильтрацией (обычно), распространяющийся на волосяные фолликулы, с мультифокальными областями гидропической дистрофии базальных клеток и апоптозными кератиноцитами базального и шиповатого слоев эпидермиса. Гиперплазия эпидермиса может варьироваться от средней до умеренно выраженной степени. Могу присутствовать эрозии. Инфильтраты, присутствующие в дерме и эпидермисе, как правило,  являются лимфоидными. Количество сальных желез обычно снижено, или они могут отсутствовать.
Первым этапом обследования кошки с эксфолиативным дерматитом должна быть попытка диагностировать тимому, которая представляет собой  образование в грудной полости, расположенное в области средостения.  Тимому можно идентифицировать с помощью различных методов визуализации: рентгенограммы грудной клетки, ультразвукового исследования и/или КТ. Тонкоигольная аспирационная цитология под контролем УЗИ может помочь подтвердить характер опухоли. Гистобиопсия ткани средостения необходима для дифференциации тимомы от лимфомы, которая является основным дифференциальным диагнозом. Тимомы делятся на две разные категории: неинвазивные и инвазивные. Неинвазивные тимомы (так называемые доброкачественные) можно удалить хирургическим путем, в то время как инвазивные (так называемые злокачественные) не подлежат резекции из-за инфильтративного поражения близлежащих структур. Метастазы встречаются редко. Хирургическое удаление –  это лечение выбора с медианой выживаемости до 2 лет в случаях хорошо ограниченных опухолей. Кошки с инвазивными опухолями часто не переживают послеоперационный период. В случае неоперабельных или крупных неинвазивных опухолей  для облегчения хирургического удаления может помочь проведение лучевой терапии.

Паранеопластическая алопеция кошек (FPA)
Паранеопластическая алопеция кошек (FPA) является высоко-специфичным дерматозом и чаще всего связана с аденокарциномой поджелудочной железы или карциномой желчевыводящих путей, которые встречаются редко у кошек (Brooks et al, 1994, Pascal-Tenorio et al, 1997, Godfrey, 1998, Tasker et al, 1999). Данной патологии подвержены кошки в возрасте от 7 до 16 лет (медиана 13 лет). Этот кожный паранеопластический синдром характеризуется быстро прогрессирующей симметричной алопецией без зуда, которая начинается с вентральной части брюшной стенки, грудной клетки и конечностей. По мере того как болезнь прогрессирует, алопеция может стать тотальной. Шерсть легко удаляется, обнажая блестящую поверхность гладкой, неэластичной, тонкой, но не хрупкой кожи. Было высказано предположение (Turek, 2003), что кожа выглядит блестящей вследствие эксфолиации рогового слоя, это может быть вызвано чрезмерным вылизыванием больных кошек.  Также могут развиваться поражения подушечек лап (эритема, корочки, сухость и трещины) и , возможно, болезненность. Зуд может возникнуть позже с развитием бактериальных или Malassezia-инфекций (Mauldin, 2002). В отличие от эксфолиативного дерматита, связанного с тимомой, наряду с  дерматологическими проявлениями у кошек с паранеопластическим синдромом часто возникают нарушения общего состояния, связанные со злокачественной опухолью внутренних органов, включая потерю веса различной степени, летаргию, рвоту, диарею и снижение аппетита. Системные симптомы обычно развиваются параллельно с кожными проявлениями очень быстро. Гистологические данные (Gross et al, 2005) включают атрофию рогового слоя эпидермиса, невоспалительную алопецию с выраженной телогенизацией и атрофией фолликулов. Может присутствовать некоторая поверхностная периваскулярная инфильтрация из мононуклеарных клеток. Физиопатологические механизмы болезни неизвестны, при иммуногистохимическом исследовании опухоли поджелудочной железы не удается выявить нарушения синтеза гормонов, включая инсулин, глюкагон, соматостатин или АКТГ.
Клинические дифференциальные диагнозы включают эндокринопатии (гиперадренокортицизм, гипертиреоз), дерматофитоз, демодекоз, самоиндуцированную алопецию, телогеновый арест, очаговую алопецию. При подозрении на паранеопластическую алопецию необходимо использовать методы визуальной диагностики (абдоминальная и торакальная рентгенография и/или УЗИ и/или компьютерная томография), в частности, чтобы исключить крупные метастазы в легкие. Аспирационная тонкоигольная цитология под контролем УЗИ может быть полезна, если удается визуализировать опухолевую массу, но для подтверждения природы неоплазии обычно необходимы лапаротомия и биопсия тканей. Гематологические и биохимические анализы обычно неспецифичны. Если метастазы не обнаружены, хирургическое удаление опухоли – это лечение выбора,  поскольку описаны случаи исчезновения поражений кожи после удачного оперативного вмешательства. Однако в большинстве случаев на момент постановки диагноза уже имеются метастазы (наиболее часто в печени), а прогноз, по мнению,  Turek (2003), остается неблагоприятным (летальный исход или эвтаназия в течение месяца после постановки диагноза).

Метаболический некроз эпидермиса (поверхностный некролитический дерматит, некролитическая мигрирующая эритема)
У человека поверхностный некролитический дерматит (SND) обычно связывают с глюкагономой, реже с опухолями тканей островков поджелудочной железы (Gross et al, 1990, Miller et al, 1991, Bond et al, 1995, Torres et al., 1997, Allenspach et al., 2000, Mizuno et al., 2009, Oberkirchner et al., 2010). по другим данным (Turek, 2003) – наиболее частая причина этих кожных поражений тяжелая вакуольная гепатопатия с или без сопутствующего сахарного диабета. Кроме опухолей поджелудочной железы, имеются публикации о развитии метаболического некроза эпидермиса вследствие опухоли печени (в частности, экстра-панкреатической глюкагономе). Как правило, заболеванию подвержены пожилые собаки, средний возраст составил 10 лет, возможно, есть половая предрасположенность (кобели составили 75%). Нет данных о породной предрасположенности, но чаще сообщается о собаках мелких пород. У кошек описаны четыре случая некролитической мигрирующей эритемы (из них 2 случая – с панкреатической карциномой).
Типичные клинические признаки включают в себя поражение кожи лап, (гиперкератоз, алопецию и изъязвление), эрозииязвы, покрытые корочками в области кожно-слизистых зон и областей повышенного трения кожи (особенно, точки давления). Поражения нередко становятся болезненными, могут стать зудящими, развивается вторичная инфекция (грибковые и/или бактериальные инфекции), наиболее часто развиваются дрожжевые инфекции (Malassezia spp., Candida spp.). Системные нарушения общего состояния обычно возникают позже, однако полиурия/полидипсия и общее недомогание могут  сопутствовать дерматологической симптоматике. Характерные гистопатологические данные (Gross et al, 2005) являются патогномоничными, типичны изменения эпидермиса с характерными «красными, белыми и синими» или «трехцветными розетками» на гистосрезах, окрашенных гематоксилин-эозином. Эти особенности обусловлены обширным паракератозом с образованием корочки, которые создают верхний эозинофильный слой (красный участок). В шиповатом слое эпидермиса присутствует межклеточный и внутриклеточный отек кератиноцитов, создающий впечатление бледно окрашенного среднего слоя эпидермиса (белый участок), иногда происходит вторичное расщепление на этом уровне, что характерно для истинного распада некротизированных тканей (некролиза). Если эта полоса выявляется не на всем протяжении эпидермиса, гистопрепарат будет выглядеть двуцветным, а не трехцветным. Гиперпластические базальные и супрабазальные кератиноциты окрашиваются базофильно, тем самым глубокий слой выглядит синим. Как правило, в дерме присутствует смешанный воспалительный инфильтрат.
Патогенез поражений кожи остается до конца  невыясненным, предполагают, что активация глюконеогенеза, вызванная повышенными концентрациями глюкагона, может способствовать усилению катаболизма белков и гипоаминоацидемии, приводя к истощению  белка в эпидермисе и некрозу кератиноцитов (Allenspach et al., 2000).
Список клинических дифференциальных диагнозов включает мультиформную эритему, лекарственные реакции, листовидную пузырчатку, системную красную волчанку, цинк-зависимый дерматоз и лейшманиоз.
Диагноз основывается на гистопатологии (см. выше), полном биохимическом анализе крови, лапаротомии и/или ультрасонографии (последняя мало информативна). Определение концентраций глюкагона и аминокислот может быть  рекомендовано при наличии технической возможности, несмотря на то, что уровень глюкагона у собак изменяется редко (в отличие от человека), поскольку выявление высокой концентрации глюкагона при отсутствии гипогликемии является патогномоничным для глюкагономы. Исследование парных образцов сыворотки на уровень желчных кислот не всегда будет информативно.
Хирургическое удаление опухоли поджелудочной железы может привести к разрешению дерматоза, хотя метастазы часто присутствуют на момент постановки диагноза (Torres et al, 1997). Введение растворов аминокислот и кормление диетами с  высоким содержанием белка может временно улучшить состояние кожи. Описан  анекдотичный случай эффективного использования Октреотида (Ocreotide), аналога соматостатина длительного действия (Oberkirchner et al., 2010). Контроль вторичных инфекций имеет большое значение. Прогноз неблагоприятный, обычно развивается метастатическое поражение печени, а продолжительность жизни невелика (от 3 до 9 месяцев после постановки диагноза).

Литература
1. Nathanson L. & Hall, T.C. (1997) Introduction: paraneoplastic syndromes. Seminars in Oncology 24, 265-268 Paterson S. (1998) Paraneoplastic pruritus in a cat caused by an oral squamous cell carcinoma. Proceeding 15th ESVD-ECVD.
2. Congress, Maastricht, 163-164, Turek M.M. (2003) Cutaneous paraneoplastic syndromes of dogs and cats: a review of the literature. Veterinary.
3. Dermatology 14, 279-296 Weiss, P. & O’rourke, M.E. (2000) Cutaneous paraneoplastic syndromes. Clinical Journal of Oncology Nursing 4, 257-262.
4. Ameet S., Boston S.E. & Poma, R. (2010) Thymoma-associated exfoliative dermatitis with post-thymectomy myasthenia gravis in a cat. Canadian Veterinary Journal 51, 757-760.
5. Carpenter J.L. & Holzworth J. (1982) Thymoma in 11 cats. Journal of American Veterinary Medical Association 181, 248- 251.
6. Forster-Van Hijfte M.A., Curtis C.F. & White, R.N. (1997) Resolution of exfoliative dermatitis and Malassezia pachydermatis overgrowth in a cat after surgical thymoma resection. Journal of Small Animal Practice 38, 451-454
7. Gross T.L., Irhrke P.J., Walder E.J. & Affolter V.K. (2005) Feline thymoma-associated exfoliative dermatitis. In Skin diseases of the Dog and Cat 2nd Edition, Blackwell Science. p.68-70.
8. Godfrey D.R. (1999) Dermatosis and associated systemic signs in a cat with thymoma and recently treated with an imidacloprid preparation. Journal of Small Animal Practice 40, 333–337.
9. Loveday R.K. (1959) Thymoma in a Siamese cat. Journal of the South African Veterinary Medical Association 30, 33-34.
10. Rivierre C. & Olivry T. (1999) Dermatite exfoliative paranéoplasique associé à un thymome chez un chat: résolution des symptômes après thymectomie. Pratique Médicale et Chirurgicale des Animaux de Compagnie 34, 531-537.
11. Rottenberg S., von Tscharner C. & Roosje P.J. (2004) Thymoma-associated exfoliative dermatitis in cats. Veterinary Pathology 41, 429-433.
12. Scott, D.W., Yager, J.A. & Johnston, K.M. (1995) Exfoliative dermatitis in association with thymoma in three cats. Feline Practice 23, 8-13.
13. Smits B. & Reid M.M. (2003) Feline paraneoplastic syndrome associated with thymoma. New Zealand Veterinary Journal 51, 244–247.
14. Turek M.M. (2003) Cutaneous paraneoplastic syndromes of dogs and cats: a review of the literature. Veterinary Dermatology 14, 279-296.
15. Brooks D.G., Campbell K.L., Dennis J.S. et al (1994) Pancreatic paraneoplastic alopecia in three cats. Journal of the American Animal Hospital Association, 30, 557-563.
16. Godfrey D.R. (1998) A case of feline paraneoplastic alopecia with secondary Malassezia-associated dermatitis. Journal of Small Animal Practice 39, 394-396.
17. Gross T.L., Irhrke P.J., Walder E.J. & Affolter V.K. (2005) Feline paraneoplastic alopecia. In Skin diseases of the Dog and Cat 2nd Edition, Blackwell Science. p.498-501.
18. Mauldin E.A., Morris D.O. & Goldschmidt M.H. (2002) Retrospective study: The presence of Malassezia in feline skin biopsies. A clinicopathological study. Veterinary Dermatology 13, 7-13.
19. Pascal-Tenorio A., Olivry T., Gross T.L. et al (1997) Paraneoplastic alopecia associated with internal malignancies in the cat. Veterinary Dermatology 8, 47-52.
20. Tasker S., Griffon D.J., Nuttall T.J. et al (1999) Resolution of paraneoplastic alopecia following surgical removal of a pancreatic carcinoma in a cat. Journal of Small Animal Practice 40, 16-19.
21. Turek M.M. (2003) Cutaneous paraneoplastic syndromes of dogs and cats: a review of the literature. Veterinary Dermatology 14, 279-296.